Понимание сложного взаимодействия генетических, иммунологических и экологических факторов в патогенезе ревматоидного артрита

Авторы

DOI:

https://doi.org/10.52889/1684-9280-2025-76-4-jto013

Ключевые слова:

ревматоидный артрит, патогенез, гены, аутоантитела, цитокины

Аннотация

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением и инвалидизацией пациентов. Его распространенность неуклонно растет во всем мире. В Казахстане количество диагностированных случаев значительно увеличилось, что указывает на необходимость более глубокого понимания механизмов заболевания. В этом обзоре представлен обновленный анализ иммуногенетических факторов, способствующих патогенезу РА. Генетические полиморфизмы в HLA-DRB1, PTPN22, STAT4, CTLA4 и TRAF6 участвуют в иммунной дисрегуляции, способствуя активации Т-клеток, дифференцировке Th17 и сверхпродукции цитокинов, включая IL-6, IL-17 и TNF-α. Дисрегуляция факторов транскрипции, таких как STAT3, GATA3 и FOXP3, дополнительно способствует дисбалансу Treg/Th17. Кроме того, экологические триггеры, такие как курение, способствуют цитруллинированию через активацию PAD2/PAD4, что приводит к выработке антител к антицитруллинированному белку (АЦЦП) и образования иммунных комплексов. Активация B-клеток и появление аутоантител, включая новые маркеры, такие как анти-CarP и анти-PAD4, поддерживают воспаление и повышают точность диагностики, особенно в серонегативных случаях. В обзоре также подчеркивается роль эпигенетических механизмов, таких как гипометилирование генов и измененная экспрессия микроРНК, в модуляции иммунных реакций. Всестороннее понимание этих взаимосвязанных механизмов дает новые знания о ранней диагностике, идентификации доклинических стадий РА и разработке целевых терапевтических стратегий.

Биографии авторов

  • Төлеуов Т., Медицинский университет Астана

    Кафедра патологической физиологии им. В.Г. Корпачева

  • Зарипова Л., Национальный научный медицинский центр

    Отдел научного и инновационного менеджмента

  • Садықова Т., Медицинский университет Астана

    Кафедра внутренних болезней № 4 

  • Болтанова А., Национальный научный медицинский центр

    Центральная научно-исследовательская лаборатория

  • Жабакова Ж., Национальный научный медицинский центр

    Лаборатория молекулярной генетики

Библиографические ссылки

1. Cai, Y., Zhang, J., Liang, J., Xiao, M., Zhang, G., Jing, Z., Lv, L., Nan, K., & Dang, X. (2023). The burden of rheumatoid arthritis: Findings from the 2019 Global Burden of Diseases Study and forecasts for 2030 by Bayesian age-period-cohort analysis. Journal of Clinical Medicine, 12(4), 1291. https://doi.org/10.3390/jcm12041291

2. Liu, W. X., Jiang, Y., Hu, Q. X., & You, X. B. (2016). HLA-DRB1 shared epitope allele polymorphisms and rheumatoid arthritis: A systemic review and meta-analysis. Clinical and Investigative Medicine, 39(6), E182–E203. https://doi.org/10.25011/cim.v39i6.27487

3. Elshazli, R., & Settin, A. (2015). Association of PTPN22 rs2476601 and STAT4 rs7574865 polymorphisms with rheumatoid arthritis: A meta-analysis update. Immunobiology, 220(8), 1012–1024. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2015.04.003

4. Rodríguez-Elías, A. K., Maldonado-Murillo, K., López-Mendoza, L. F., & Ramírez-Bello, J. (2016). Genética y genómica en artritis reumatoide (AR): Una actualización [Genetics and genomics in rheumatoid arthritis (RA): An update]. Gaceta Médica de México, 152(2), 218–227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27160622/

5. Dedmon, L. E. (2020). The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 59(10), 2661–2670. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa232

6. Padyukov, L. (2022). Genetics of rheumatoid arthritis. Seminars in Immunopathology, 44(1), 47–62. https://doi.org/10.1007/s00281-022-00912-0

7. Sharma, S. D., Leung, S. H., & Viatte, S. (2024). Genetics of rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 38(4), 101968. https://doi.org/10.1016/j.berh.2024.101968

8. Ebrahimiyan, H., Mostafaei, S., Aslani, S., Jamshidi, A., & Mahmoudi, M. (2019). Studying the association between STAT4 gene polymorphism and susceptibility to rheumatoid arthritis disease: An updated meta-analysis. Iranian Journal of Immunology, 16(1), 71–83. https://doi.org/10.22034/IJI.2019.39408

9. García-Chagollán, M., Ledezma-Lozano, I. Y., Hernández-Bello, J., Sánchez-Hernández, P. E., Gutiérrez-Ureña, S. R., & Muñoz-Valle, J. F. (2020). Expression patterns of CD28 and CTLA-4 in early, chronic, and untreated rheumatoid arthritis. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 34(5), e23188. https://doi.org/10.1002/jcla.23188

10. Hassine, H. B., Zemni, R., Nacef, I. B., Boumiza, A., Slama, F., Baccouche, K., Amri, N., Melayah, S., Shakoor, Z., Almogren, A., Bouajina, E., & Sghiri, R. (2019). A TRAF6 genetic variant is associated with low bone mineral density in rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology, 38(4), 1067–1074. https://doi.org/10.1007/s10067-018-4362-1

11. Bagheri-Hosseinabadi, Z., Mirzaei, M. R., Hajizadeh, M. R., Asadi, F., Rezaeian, M., & Abbasifard, M. (2021). Plasma microRNAs (miR-146a, miR-103a, and miR-155) as potential biomarkers for rheumatoid arthritis (RA) and disease activity in Iranian patients. Mediterranean Journal of Rheumatology, 32(4), 324–330. https://doi.org/10.31138/mjr.32.4.324

12. Nava-Quiroz, K. J., Rojas-Serrano, J., Pérez-Rubio, G., Buendia-Roldan, I., Mejía, M., Fernández-López, J. C., Rodríguez-Henríquez, P., Ayala-Alcantar, N., Ramos-Martínez, E., López-Flores, L. A., Del Ángel-Pablo, A. D., & Falfán-Valencia, R. (2023). Molecular factors in PAD2 (PADI2) and PAD4 (PADI4) are associated with interstitial lung disease susceptibility in rheumatoid arthritis patients. Cells, 12(18), 2235. https://doi.org/10.3390/cells12182235

13. Matuz-Flores, M. G., Rosas-Rodríguez, J. A., Tortoledo-Ortiz, O., Muñoz-Barrios, S., Martínez-Bonilla, G. E., Hernández-Bello, J., Baños-Hernández, C. J., Pacheco-Tena, C., Sánchez-Zuno, G. A., Panduro-Espinoza, B., & Muñoz-Valle, J. F. (2022). PADI4 haplotypes contribute to mRNA expression, the enzymatic activity of peptidyl arginine deaminase and rheumatoid arthritis risk in patients from Western Mexico. Current Issues in Molecular Biology, 44(9), 4268–4281. https://doi.org/10.3390/cimb44090293

14. Sakurai, K., Ishigaki, K., Shoda, H., Nagafuchi, Y., Tsuchida, Y., Sumitomo, S., Kanda, H., Suzuki, A., Kochi, Y., Yamamoto, K., & Fujio, K. (2018). HLA-DRB1 shared epitope alleles and disease activity are correlated with reduced T cell receptor repertoire diversity in CD4+ T cells in rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology, 45(7), 905–914. https://doi.org/10.3899/jrheum.170909

15. Dahal, A., Parajuli, P., Singh, S. S., Shrestha, L., Sonju, J. J., Shrestha, P., Chatzistamou, I., & Jois, S. (2022). Targeting protein-protein interaction for immunomodulation: A sunflower trypsin inhibitor analog peptidomimetic suppresses RA progression in CIA model. Journal of Pharmacological Sciences, 149(3), 124–138. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2022.04.005

16. Ding, Q., Hu, W., Wang, R., Yang, Q., Zhu, M., Li, M., Cai, J., Rose, P., Mao, J., & Zhu, Y. Z. (2023). Signaling pathways in rheumatoid arthritis: Implications for targeted therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 68. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01331-9

17. Schinocca, C., Rizzo, C., Fasano, S., Grasso, G., La Barbera, L., Ciccia, F., & Guggino, G. (2021). Role of the IL-23/IL-17 pathway in rheumatic diseases: An overview. Frontiers in Immunology, 12, 637829. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.637829

18. Carreño-Saavedra, N. M., Reyes-Pérez, I. V., Machado-Sulbaran, A. C., Martínez-Bonilla, G. E., Ramírez-Dueñas, M. G., Muñoz-Valle, J. F., Olaya-Valdiviezo, V., García-Iglesias, T., & Martínez-García, E. A. (2023). IL-21 (rs2055979 and rs2221903)/IL-21R (rs3093301) polymorphism and high levels of IL-21 are associated with rheumatoid arthritis in Mexican patients. Genes, 14(4), 878. https://doi.org/10.3390/genes14040878

19. Iwaszko, M., Biały, S., & Bogunia-Kubik, K. (2021). Significance of interleukin (IL)-4 and IL-13 in inflammatory arthritis. Cells, 10(11), 3000. https://doi.org/10.3390/cells10113000

20. Kotschenreuther, K., Yan, S., & Kofler, D. M. (2022). Migration and homeostasis of regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Frontiers in Immunology, 13, 947636. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.947636

21. Rani, L., Kumar, A., Karhade, J., Pandey, G., Guha, A., Mishra, G. C., & Wani, M. R. (2022). IL-3 regulates the differentiation of pathogenic Th17 cells. European Journal of Immunology, 52(11), 1842–1858. https://doi.org/10.1002/eji.202149674

22. Taylor, P. C., Feist, E., Pope, J. E., Nash, P., Sibilia, J., Caporali, R., & Balsa, A. (2024). What have we learnt from the inhibition of IL-6 in RA and what are the clinical opportunities for patient outcomes? Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 16, 1759720X241283340. https://doi.org/10.1177/1759720X241283340

23. Chen, J., Huang, F., Hou, Y., Lin, X., Liang, R., Hu, X., Zhao, J., Wang, J., Olsen, N., & Zheng, S. G. (2021). TGF-β-induced CD4+ FoxP3+ regulatory T cell-derived extracellular vesicles modulate Notch1 signaling through miR-449a and prevent collagen-induced arthritis in a murine model. Cellular & Molecular Immunology, 18(11), 2516–2529. https://doi.org/10.1038/s41423-021-00764-y

24. van Delft, M. A. M., & Huizinga, T. W. J. (2020). An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Journal of Autoimmunity, 110, 102392. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.102392

25. Derksen, V. F. A. M., Huizinga, T. W. J., & van der Woude, D. (2017). The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Seminars in Immunopathology, 39(4), 437–446. https://doi.org/10.1007/s00281-017-0627-z

26. Ruiz-Noa, Y., Hernández-Bello, J., Llamas-Covarrubias, M. A., Palafox-Sánchez, C. A., Oregon-Romero, E., Sánchez-Hernández, P. E., Ramírez-Dueñas, M. G., Parra-Rojas, I., & Muñoz-Valle, J. F. (2019). PTPN22 1858C>T polymorphism is associated with increased CD154 expression and higher CD4+ T cells in rheumatoid arthritis patients. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 33(3), e22710. https://doi.org/10.1002/jcla.22710

27. Kolarz, B., Ciesla, M., Rosenthal, A. K., Dryglewska, M., & Majdan, M. (2021). The value of anti-CarP and anti-PAD4 as markers of rheumatoid arthritis in ACPA/RF negative rheumatoid arthritis patients. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 13, 1759720X21989868. https://doi.org/10.1177/1759720X21989868

28. Kondo, N., Kuroda, T., & Kobayashi, D. (2021). Cytokine networks in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. International Journal of Molecular Sciences, 22(20), 10922. https://doi.org/10.3390/ijms222010922

29. Achudhan, D., Lai, Y. L., Lin, Y. Y., Huang, Y. L., Tsai, C. H., Ho, T. L., Ko, C. Y., Fong, Y. C., Huang, C. C., & Tang, C. H. (2024). CXCL13 promotes TNF-α synthesis in rheumatoid arthritis through activating ERK/p38 pathway and inhibiting miR-330-3p generation. Biochemical Pharmacology, 221, 116037. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116037

30. Peilin, Z., Wenqiang, W., Yongzhen, L., Xiang, C., Yongjun, M., Hongjie, S., Xinyu, N., & Qikai, H. (2025). Inflammatory cytokines, metabolites, and rheumatoid arthritis. Postgraduate Medical Journal, 101(1194), 313–320. https://doi.org/10.1093/postmj/qgae146

31. Okroj, M., Heinegård, D., Holmdahl, R., & Blom, A. M. (2007). Rheumatoid arthritis and the complement system. Annals of Medicine, 39(7), 517–530. https://doi.org/10.1080/07853890701477546

32. Mariani, F. M., Martelli, I., Pistone, F., Chericoni, E., Puxeddu, I., & Alunno, A. (2023). Pathogenesis of rheumatoid arthritis: One year in review 2023. Clinical and Experimental Rheumatology, 41(9), 1725–1734. https://doi.org/10.55563/clinexprheumatol/sgjk6e

Загрузки

Опубликован

2025-08-31

Выпуск

Volume 76, Number 4 (2025)

Раздел

Статьи

Лицензия

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Похожие статьи

11-14 из 14

Вы также можете начать расширеннвй поиск похожих статей для этой статьи.