Экспериментальные модели нарушения консолидации переломов и несращения костной ткани: Современные подходы, преимущества, ограничения и перспективы применения
DOI:
https://doi.org/10.52889/1684-9280-2026-77-3-jto057Ключевые слова:
несращение перелома, замедленная консолидация, гипертрофическое несращение, животная модель, заживление костейАннотация
Цель обзора: провести анализ современных экспериментальных моделей нарушения консолидации переломов и формирования несращения костной ткани, оценить их патогенетическую обоснованность, преимущества, ограничения и потенциальную применимость в доклинических исследованиях.
Методы. Выполнен обзор литературы с элементами систематизированного поиска публикаций, посвященных экспериментальным моделям нарушения консолидации переломов и несращения костной ткани. Поиск литературы проводился в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science с использованием ключевых слов и их комбинаций: «несращение перелома», «замедленная консолидация», «животная модель» и «заживление костей». В обзор включали оригинальные экспериментальные исследования на лабораторных животных с описанием метода моделирования нарушения консолидации, вида животного, механизма формирования несращения и способов оценки результатов. Отобранные работы анализировали по типу модели, патогенетическому механизму, особенностям воспроизведения и ограничениям применения.
Результаты. Проведенный анализ показал значительную неоднородность существующих экспериментальных моделей. Механические модели, основанные на нестабильности фиксации, преимущественно воспроизводят гипертрофические варианты несращения и характеризуются высокой воспроизводимостью. Модели критического костного дефекта широко применяются для оценки биоматериалов и регенеративных технологий, однако не всегда отражают патогенез клинического несращения. Биологические модели, включающие повреждение надкостницы, нарушение кровоснабжения или подавление остеогенного потенциала тканей, обладают большей способностью воспроизводить атрофические формы нарушения консолидации. Комбинированные модели, объединяющие механические и биологические факторы, демонстрируют более высокую патогенетическую близость к клиническим вариантам несращения, но отличаются большей технической сложностью. Системные и генетические модели позволяют изучать влияние метаболических нарушений, старения и молекулярных механизмов на процессы репаративного остеогенеза. Установлено, что различия в используемых видах животных, сроках наблюдения и критериях подтверждения несращения ограничивают сопоставимость результатов между исследованиями.
Выводы. Универсальной экспериментальной модели, способной полностью воспроизвести все клинические варианты нарушения консолидации переломов, в настоящее время не существует. Выбор модели должен определяться целью исследования и предполагаемым механизмом нарушения костного заживления. Перспективным направлением представляется стандартизация существующих подходов и разработка комбинированных моделей, учитывающих одновременно механические, биологические и системные факторы. Это может повысить воспроизводимость экспериментальных исследований и улучшить трансляцию доклинических данных в клиническую практику.
Библиографические ссылки
1. Zura, R., Xiong, Z., Einhorn, T., Watson, J. T., Ostrum, R. F., Prayson, M. J., Della Rocca, G. J., Mehta, S., McKinley, T., Wang, Z., Steen, R. G. (2016). Epidemiology of fracture nonunion in 18 human bones. JAMA Surgery, 151(11), e162775. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2016.2775
2. Nicholson, J., Makaram, N., Simpson, A., & Keating, J. (2021). Fracture nonunion in long bones: A literature review of risk factors and surgical management. Injury, 52(Suppl 3), S3–S11. https://doi.org/10.1016/j.injury.2020.11.029
3. Ryan, G., Magony, R., Gortler, H., Godbout, C., Schemitsch, E. H., & Nauth, A. (2021). Systemically impaired fracture healing in small animal research: A review of fracture repair models. Journal of Orthopaedic Research, 39(7), 1359–1367. https://doi.org/10.1002/jor.25003
4. Hixon, K. R., & Miller, A. N. (2022). Animal models of impaired long bone healing and tissue engineering- and cell-based in vivo interventions. Journal of Orthopaedic Research, 40(4), 767–778. https://doi.org/10.1002/jor.25277
5. Bennett, P. M., Stewart, S. K., Dretzke, J., Bem, D., & Penn-Barwell, J. G. (2018). Preclinical therapies to prevent or treat fracture non-union: A systematic review. PLOS ONE, 13(8), e0201077. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201077
6. Maai, N., Meuris, A., Reinert, N., Frank, F. A., Clauss, M., Wehrle, E., Metsemakers, W.-J., Siverino, C., & Morgenstern, M. (2026). Animal models for critical-sized long-bone defects and long-bone non-union: A scoping review. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 21(1), 226. https://doi.org/10.1186/s13018-026-06697-4
7. Schemitsch, E. H. (2017). Size matters: Defining critical in bone defect size! Journal of Orthopaedic Trauma, 31(5), S20–S22. https://doi.org/10.1097/BOT.0000000000000978
8. Sharun, K., Pawde, A. M., Banu, A. S., Manjusha, K. M., Kalaiselvan, E., & Kumar, R. (2021). Development of a novel atrophic non-union model in rabbits: A preliminary study. Annals of Medicine and Surgery, 68, 102558. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2021.102558
9. Garcia, P., Histing, T., Holstein, J. H., Klein, M., Laschke, M. W., Matthys, R., Ignatius, A., Wildemann, B., Lienau, J., Peters, A., Willie, B., Duda, G. N., & Pohlemann, T. (2013). Rodent animal models of delayed bone healing and non-union formation: A comprehensive review. European Cells and Materials, 26, 1–14. https://doi.org/10.22203/eCM.v026a01
10. Mølster, A. O. (1984). Effects of rotational instability on healing of femoral osteotomies in the rat. Acta Orthopaedica Scandinavica, 55(6), 632–636. https://doi.org/10.3109/17453678408992411
11. Hietaniemi, K., Peltonen, J., & Paavolainen, P. (1995). An experimental model for non-union in rats. Injury, 26(10), 681–686. https://doi.org/10.1016/0020-1383(95)00135-2
12. Schell, H., Thompson, M. S., Bail, H. J., Hoffmann, J. E., Schill, A., Duda, G. N., & Lienau, J. (2008). Mechanical induction of critically delayed bone healing in sheep: Radiological and biomechanical results. Journal of Biomechanics, 41(14), 3066–3072. https://doi.org/10.1016/j.jbiomech.2008.06.038
13. Peters, A., Schell, H., Bail, H. J., Hannemann, M., Schumann, T., Duda, G. N., & Lienau, J. (2010). Standard bone healing stages occur during delayed bone healing, albeit with a different temporal onset and spatial distribution of callus tissues. Histology and Histopathology, 25, 1149–1162. https://doi.org/10.14670/HH-25.1149
14. Claes, L., Blakytny, R., Göckelmann, M., Schoen, M., Ignatius, A., & Willie, B. (2009). Early dynamization by reduced fixation stiffness does not improve fracture healing in a rat femoral osteotomy model. Journal of Orthopaedic Research, 27, 22–27. https://doi.org/10.1002/jor.20712
15. Schoen, M., Rotter, R., Schattner, S., Mittlmeier, T., Claes, L., Vollmar, B., & Gradl, G. (2008). Introduction of a new interlocked intramedullary nailing device for stabilization of critically sized femoral defects in the rat: A combined biomechanical and animal experimental study. Journal of Orthopaedic Research, 26, 184–189. https://doi.org/10.1002/jor.20501
16. Garcia, P., Holstein, J. H., Maier, S., Schaumlöffel, H., Al-Marrawi, F., Hannig, M., Pohlemann, T., & Menger, M. D. (2008). Development of a reliable non-union model in mice. Journal of Surgical Research, 147, 84–91. https://doi.org/10.1016/j.jss.2007.09.013
17. Tateiwa, D., Nishida, M., Kodama, J., Hirai, H., Nakagawa, S., Ukon, Y., Takeyama, K., Yamamori, N., Hirano, K., Ikuta, M., Kitahara, T., Furuichi, T., Bun, M., Okada, S., Kaito, T. (2025). Development of a novel rat long-bone nonunion model and efficacy evaluation of a prostaglandin EP4 selective agonist (AKDS001) combined with iliac bone grafting. Bone & Joint Research, 14, 166–175. https://doi.org/10.1302/2046-3758.143.BJR-2024-0220.R1
18. Zhao, M.-D., Huang, J.-S., Zhang, X.-C., Gui, K.-K., Xiong, M., Yin, W.-P., Yuan, F.-L., Cai, G.-P. (2016). Construction of radial defect models in rabbits to determine the critical size defects. PLOS ONE, 11, e0146301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146301
19. Poser, L., Matthys, R., Schawalder, P., Pearce, S., Alini, M., Zeiter, S. (2014). A standardized critical size defect model in normal and osteoporotic rats to evaluate bone tissue engineered constructs. BioMed Research International, 2014, 348635. https://doi.org/10.1155/2014/348635
20. Spicer, P. P., Kretlow, J. D., Young, S., Jansen, J. A., Kasper, F. K., Mikos, A. G. (2012). Evaluation of bone regeneration using the rat critical size calvarial defect. Nature Protocols, 7, 1918–1929. https://doi.org/10.1038/nprot.2012.113
21. Liu, F., Chen, K., Hou, L., Li, K., Wang, D., Zhang, B., Wang, X. (2016). Determining the critical size of a rabbit rib segmental bone defect model. Regenerative Biomaterials, 3, 323–328. https://doi.org/10.1093/rb/rbw028
22. Meng, Z. L., Wu, Z. Q., Shen, B. X., Li, H. B., Bian, Y. Y., Zeng, D. L., Fu, J., Peng, L. (2019). Reconstruction of large segmental bone defects in rabbit using the Masquelet technique with α-calcium sulfate hemihydrate. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 14, 192. https://doi.org/10.1186/s13018-019-1235-5
23. Brownlow, H. C., Reed, A., & Simpson, A. H. R. W. (2002). The vascularity of atrophic non-unions. Injury, 33, 145–150. https://doi.org/10.1016/S0020-1383(01)00153-X
24. Kaspar, K., Matziolis, G., Strube, P., Sentürk, U., Dormann, S., Bail, H. J., & Duda, G. N. (2008). A new animal model for bone atrophic nonunion: Fixation by external fixator. Journal of Orthopaedic Research, 26, 1649–1655. https://doi.org/10.1002/jor.20651
25. Gröngröft, I., Wissing, S., Meesters, D. M., Poeze, M., Matthys-Mark, R., Ito, K., & Zeiter, S. (2019). Development of a novel murine delayed secondary fracture healing in vivo model using periosteal cauterization. Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery, 139, 1743–1753. https://doi.org/10.1007/s00402-019-03255-y
26. Wang, L., Tower, R. J., Chandra, A., Yao, L., Tong, W., Xiong, Z., Tang, K., Zhang, Y., Liu, X. S., Boerckel, J. D., Guo, X., Ahn, J., & Qin, L. (2019). Periosteal mesenchymal progenitor dysfunction and extraskeletally-derived fibrosis contribute to atrophic fracture nonunion. Journal of Bone and Mineral Research, 34, 520–532. https://doi.org/10.1002/jbmr.3626
27. Onishi, T., Shimizu, T., Akahane, M., Okuda, A., Kira, T., Omokawa, S., & Tanaka, Y. (2020). Robust method to create a standardized and reproducible atrophic non-union model in a rat femur. Journal of Orthopaedic Research, 38(11), 2460–2470. https://doi.org/10.1016/j.jor.2020.03.040
28. Oni, O. O. A. (1995). A non-union model of the rabbit tibial diaphysis. Injury, 26, 619–622. https://doi.org/10.1016/0020-1383(95)00132-S
29. Oetgen, M. E., Merrell, G. A., Troiano, N. W., Horowitz, M. C., & Kacena, M. A. (2008). Development of a femoral non-union model in the mouse. Injury, 39, 1119–1126. https://doi.org/10.1016/j.injury.2008.04.008
30. Wu, X. Q., Wang, D., Liu, Y., Zhou, J. L. (2021). Development of a tibial experimental non-union model in rats. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 16, 261. https://doi.org/10.1186/s13018-021-02408-3
31. Helbig, L., Guehring, T., Titze, N., Nurjadi, D., Sonntag, R., Armbruster, J., Wildemann, B., Schmidmaier, G., Grüetzner, A. P., & Freischmidt, H. (2020). A new sequential animal model for infection-related non-unions with segmental bone defect. BMC Musculoskeletal Disorders, 21, 329. https://doi.org/10.1186/s12891-020-03355-6
32. Kayal, R. A., Tsatsas, D., Bauer, M. A., Allen, B., Al-Sebaei, M. O., Kakar, S., Leone, C. W., Morgan, E. F., Gerstenfeld, L. C., Einhorn, T. A., & Graves, D. T. (2007). Diminished bone formation during diabetic fracture healing is related to the premature resorption of cartilage associated with increased osteoclast activity. Journal of Bone and Mineral Research, 22, 560–568. https://doi.org/10.1359/jbmr.070115
33. Gilley, R. S., Wallace, L. J., Bourgeault, C. A., Kidder, L. S., Bechtold, J. E. (2009). OP-1 augments glucocorticoid-inhibited fracture healing in a rat fracture model. Clinical Orthopaedics and Related Research, 467, 3104–3112. https://doi.org/10.1007/s11999-009-0782-1
34. Hebb, J. H., Ashley, J. W., McDaniel, L., Lopas, L. A., Tobias, J., Hankenson, K. D., & Ahn, J. (2018). Bone healing in an aged murine fracture model is characterized by sustained callus inflammation and decreased cell proliferation. Journal of Orthopaedic Research, 36, 149–158. https://doi.org/10.1002/jor.23652
35. Kolanczyk, M., Kossler, N., Kühnisch, J., Lavitas, L., Stricker, S., Wilkening, U., Manjubala, I., Fratzl, P., Spörle, R., Herrmann, B. G., Parada, L. F., Kornak, U., & Mundlos, S. (2007). Multiple roles for neurofibromin in skeletal development and growth. Human Molecular Genetics, 16, 874–886. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm032
36. Komatsu, D. E., Mary, M. N., Schroeder, R. J., Robling, A. G., Turner, C. H., & Warden, S. J. (2010). Modulation of Wnt signaling influences fracture repair. Journal of Orthopaedic Research, 28, 928–936. https://doi.org/10.1002/jor.21078
37. Namkung-Matthai, H., Appleyard, R., Jansen, J., Hao Lin, J., Maastricht, S., Swain, M., Mason, R. S., Murrell, G. A. C., Diwan, A. D., & Diamond, T. (2001). Osteoporosis influences the early period of fracture healing in a rat osteoporotic model. Bone, 28, 80–86. https://doi.org/10.1016/S8756-3282(00)00414-2
Загрузки
Опубликован
Выпуск
Раздел
Лицензия
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
